پس از درخشش روی صحنه در نمایش تئاتری «اتوبوسی به نام هوس» از سوی الیا کازان فیلمساز نامدار دوران دعوت شد تا در نسخه سینمایی این نمایش به نقش آفرینی مشغول شود. شخصیت استنلی کوالسکی در نسخه سینمایی نمایشنامه کلاسیک «اتوبوسی به نام هوس» با نام براندو عجین شد و شهرتی جهانی یافت. این فیلم و فیلم «در بارانداز» هر دو به کارگردانی الیاکازان در دهه ۱۹۵۰ نام براندو را به عنوان استعدادی جدید در بازیگری سینما بر سر زبان‌ها انداخت. او در میانسالی با ایفای نقش دن ویتو کورلئونه در فیلم پدرخوانده نام خود را جاودانه ساخت. نقشی که دومین جایزه اسکار بهترین بازیگر نقش اول مرد را برایش به ارمغان آورد.
پنج فیلم نخست کارنامه بازیگری براندو، نام او را به عنوان یک استعداد بی‌نظیر و خارق‌العاده بازیگری در ذهن علاقه‌مندان و منتقدین سینما ثبت کرد. او سه سال متوالی جایزه فیلم بریتانیا (بفتا) را در سالهای ۱۹۵۱ تا ۱۹۵۳ را به خود اختصاص داد.
در دهه ۱۹۶۰ براندو فیلم‌هایی چون «شورش در کشتی بونتی»، «سربازهای یک چشم»» (تنها فیلمی که براندو خود آن را کارگردانی کرد)، تعقیب، انعکاس در چشمان طلایی و کوئیمادا، بسوزان بازی کرد. با این فیلم‌ها کارنامه هنری براندو در پایان دهه ۶۰ به شدت لطمه خورده و او می‌رفت تا به دست فراموشی سپرده شود به همین دلیل به سوی فیلم‌های کم بودجه یا مستقل روی آورد. برخی از مورخین سینما دلیل این عزلت گزینی را فعالیت‌های اجتماعی براندو، به ویژه حمایتش از گروه افراطی «پلنگ‌های سیاه» می‌دانند.
در آغاز دهه هفتاد براندوی میان سال با بازی در نقش خاطره انگیز دن ویتو کورلئونه در فیلم پدرخوانده به یکباره کارنامه هنری خود را دوباره احیا کرد. فرانسیس فورد کوپولا کارگردان پدرخوانده در این باره می‌گوید: براندو خود تست چهره پردازی‌اش را انجام داد او با گذاشتن دو تیله در دهانش، فرم ویژه فک و صورت و شیوه پر خش گفتاری دن کورلئونه را شکل داد. کاپولا شیفته شخصیت پردازی براندو برای نقش ویتو کورلئونه شده بود. اما باید با مسئولان استودیو می‌جنگید تا براندو را که به بدخلقی و رفتار غیر مسئولانه سر صحنه فیلم‌ها شهرت یافته بود به آنان بقبولاند. مدیران کمپانی پارامونت می‌خواستند با دنی تامس برای ایفای این نقش قرارداد ببندند اما تامس که خود شاهد تمرین‌های براندو برای این نقش بود پارامونت را وادار ساخت تا با مسئولیت کاپولا این نقش را به براندو بسپارند.
براندو در دهه هشتاد میلادی کلاً از سینما خداحافظی و دوری کرد و در جزیره شخصی اش در مناطق استوایی اقیانوس آرام زندگی کرد.
براندو در دهه نود با چند فیلم بی کیفیت بازگشتی نومیدانه داشت. افزایش وزن وحشتناک او آن سالهای آخر بسیار نمود داشت.
وی در سال ۲۰۰۱ در آخرین فیلم خود با نام «امتیاز» برای اولین و آخرین بار با رابرت دنیرو همبازی شد.
فعالیت‌های اجتماعی
فعالیت‌های اجتماعی براندو در زمینه احقاق حقوق مدنی سیاهان در دهه۶۰ و سرخپوستان در دهه۷۰، بخش دیگری از شخصیت جذاب و چند بعدی این مرد را رقم می‌زند. ضمن آنکه او با رفتارهای مغرورانه و تند وغیر عادی‌اش لقب «پسر بد هالیوود» را به خود اختصاص داد. براندو در راهپیمایی مشهور حقوق مدنی سیاهان ۱۹۶۳ نیز حضور داشت.
درگذشت
براندو روز یکم ژوئن ۲۰۰۴ (یازدهم تیر ۱۳۸۳) در سن ۸۰ سالگی در گذشت علت واقعی مرگ او به دلیل اصرارهای عجیب وکیلش هرگز به درستی و صحت فاش نشد. بعدها بخش پزشکی دانشگاه UCLA علت مرگ براندو را مشکلات تنفسی ناشی از تصلب بافت‌های ریوی اعلام کرد. هرچند این نکته نیز هرگز مورد تأیید وکیلش قرار نگرفت، علاوه بر آن براندو در سالهای پایانی عمر دچار نارسایی قلبی بود و گفته می‌شود از بیماری قند و سرطان کبد رنج می‌برد. جسد او بنا بر وصیت خودش سوزانده شد. از مارلون براندو سه جمله به یادگار مانده‌است:
بازیگری حرفه‌ای پوچ و تو خالی است.
هر چه پول درآوردم خرج روانپزشکها کردم.
دیدن هنرپیشگان در تلویزیون که از زندگی خصوصی خود می‌گویند تهوع‌آور است.
